31 augustus 2009

11 pagina's zelfbevrediging,
5 pagina's misleiding


We gaan verder met onze droeve plicht....

Toen ik op 18 maart klaar was met het NEJM artikel bleven er nog zoveel vragen over dat ik blij was dat er nog een flink supplement (klik op supplementary material rechterkolom) bijgevoegd zat van 16 pagina's. Hierin zou ik ongetwijfeld data vinden die in het artikel zelf ontbraken. Ik open de PDF. Op pagina 1 staat: "Supplementary Appendix. This appendix has been provided by the authors to give readers additional information about their work." Hoera, precies waar ik naar op zoek was.

Snel naar pagina 2, appendix 1, dit begint met dankbetuigingen aan een lijst van Rotterdamse medewerkers van het ERSPC, ik scroll naar beneden maar de lijst loopt nog steeds door. Dan naar pagina 3. Halverwege deze pagina zijn alle Rotterdammers bedankt, dan komt Belgie. Ik scroll naar beneden, de lijst loopt door. Hmm. Inmiddels ben ik op pagina 4, waarop nog een Belg en vervolgens worden medewerkers uit Zweden en Finland bedankt. Wat is dit? Verder naar pagina 5 vol met namen uit Italie, Spanje en Zwitserland. Pagina 6 nog een paar Zwitsers en Engelsen tot halverwege de pagina. He, he, dan nu graag de Additional Information. Pagina 7, appendix 2, een hele pagina met subsidierende instanties en sponsors. Pagina 8, appendix 3, taak, doelstellingen en plichten van het Pathologie Comité plus 4 referenties van publicaties. Ik trok de abstracts na die ook weer gingen over taak en doelstellingen van het comite of anderszins irrelevant waren, behalve 1 met het verbijsterende resultaat dat het percentages Gleason 8 en hoger in de verschillende landen varierde tussen 2 en 11%. Waarom geen commentaar of toelichting hierop op pagina 8? Pagina 9: Lijst van leden van het Pathologie Comité. Pagina 10, appendix 4, Medisch Ethische Goedkeuringen per land. Opsomming van namen en codenummers van de verschillende toezichthouders. Pagina 11: vervolg lijst toezichthouders.

In plaats van meer informatie te geven over hun werk hebben de onderzoekers nu 11 pagina's lang alleen maar over zichzelf gepraat en elkaar en hun sponsors bedankt. Er resten nog 5 pagina's.

Pagina 12, appendix 5. Tabel 1A. Dit is een in wezen vergelijkbare tabel als tabel 1 in het NEJM artikel, alleen zijn hier ook mannen boven de 70 meegenomen en tussen de 50 en 55 jaar. Deze leeftijdsgroepen maken echter geen deel uit van de ERSPC onderzoeksgroep. Na een tabel 1A verwacht je nog een tabel IB, maar die komt niet. Pagina 13, appendix 6, tabel A, T stadium distributie en Gleason score distributie, deze keer wel van de onderzoeksgroep. T stadium onbekend bij 11% in de screeningsgroep en 25% in de controlegroep, Gleasonscore onbekend bij respectievelijk 19% en 36%. De onderzoekers noemen dit "not yet in database". Dit is de bloody limit. Na 31 december 2003 werden geen nieuwe deelnemers meer gerecruteerd. Na ruim 5 jaar nog steeds niet in de bestanden?? Pagina 14, tabel B. Dit is zielig. De T stadia worden nu gecorrigeerd voor de onbekende gevallen "assuming similar stage distribution for missing cases" Waarom zouden we dit aannemen? De Gleason scores worden dan weer niet gecorrigeerd, wat inconsequent is. Het zou me niet verbazen als dit gewoon vergeten is in dit document dat sterk de indruk maakt met grote haast op het allerlaatst in elkaar geflanst te zijn. Pagina 15, appendix 7, tabel behandelingen per onderzoeksarm, zonder toelichting. Zoals in alle tabellen weer gepoolde data waar hier nog bijkomt dat de verschillende behandelingen, in totaal 8, niet gestratificeerd zijn naar T stadium. Je zou hier kunnen spreken van dubbel gepoolde data, een cijferbrij zonder betekenis. Wel van betekenis is dat ook in deze tabel weer het soort behandeling onbekend is in screeningsgroep en controlegroep in respectievelijk 12% en 27%. Pagina 16, vals 2 koloms tabelletje over sterfte binnen 30 dagen na diagnose per onderzoeksarm, zonder toelichting. Sterfte screeningsgroep 13, sterfte controlegroep 23. Hier gaat een misleidende suggestie van uit. De sterfte in de screeningsgroep is direct na randomisatie bij diagnose van een PSA Prostaatkankertje, de sterfte in de controlegroep kan vele jaren later optreden bij een klinische diagnose. Sterfte binnen 30 dagen in de screeningsgroep. Dit is sterfte bij van de straat geplukte mannen die niets mankeerden. Wat kan dit anders zijn zijn dan sterfte aan de complicaties rond een RP?

Denken ERSPC-Media.Org en de onderzoekers indruk te maken met hun Kremlin-achtige supplement? Waarschijnlijk wel. In plaats van een helder stuk te presenteren met overzichtelijke datapresentatie en bespreking zodat de lezer zich een oordeel kan vormen, is er alles aan gedaan de lezer te ontmoedigen. Dat geldt zowel voor de publicatie als het supplement. Ze lijken erop te gokken dat door zo onleesbaar mogelijk te schrijven, de lezer plat te bombarderen met comités, commissies en stuurgroepen, deze murw geworden vanzelf wel afhaakt en hun conclusies voor zoete koek aanneemt. Zo niet PSA Prostaatkankertjes. We wachten verder vol geduld op de zg "Quality of Life" publikatie die dit fijne gezelschap nu al 5 maanden lang belooft. In de tussentijd scherpen we de messen.

24 augustus 2009

Hap smaakt naar niets


PSA Prostaatkankertjes zit de laatste afleveringen wel vol lering, maar met erg weinig vermaak. Vandaar een kleine dosis Ricardo aan het eind van dit nogal zware stukje.

Wat doet de ERSPC? Versnipperd onderzoek bundelen en vervolgens het gebundelde onderzoek weer verknippen in deelonderzoeken. Zo ook "Screening and Prostate-cancer Mortality in a Randomized European Study (SS)". Snippers uit 8 landen worden in elkaar geassembleerd en het resultaat wordt "Europees" genoemd. In plaats van het hele Europese verhaal dan in 1 keer te vertellen, wordt vervolgens het essentiele zg Quality of Life gedeelte (lees: letselschade) eruit geknipt. Pourquoi? Hoe meer publicaties, hoe meer punten, hoe hoger de ranking van Urasmus, hoe meer paarden voor de professors.

Hoe lang gaat het duren? Herr Doctor Fritz en Professor P. Pensioenplan kondigen nu al 5 maanden via ERSPC-Media.Org aan dat "Quality of Life" binnenkort gepubliceerd wordt. Als alles meezit misschien dit najaar, maar dan zijn velen SS van 18 maart misschien al weer vergeten of moeten ze opnieuw het archief in om het artikel inclusief bijlagen er weer bij te halen. In ieder geval wordt door het rekken de oordeelsvorming over de kunstmatig gescheiden publicaties verder bemoeilijkt.

Nu dan naar de gepubliceerde snippers van SS. Full text hier, meer over de afzonderlijke landen hier. In Rotterdam was de oorspronkelijke indicatie voor een biopsie een PSA> 4 ng/ml en/of een afwijkend rectaal toucher, halverwege verdween het rectaal toucher en werd de PSA afkapwaarde verlaagd naar 3 ng/ml. In Nederland en Belgie werden tot 1994 haalbaarheidstudies gedaan. De Belgische studies werden meegenomen in het grote onderzoek, de Nederlandse niet. In Belgie was een "positieve PSA" tot 1996 10 ng/ml, daarna 3 ng/ml. In Finland was 4 ng/ml positief maar mannen met een lager PSA en een f/t ratio van minder dan 16 kregen wel weer een biopsie. In Italie was de afkapwaarde ook 4 ng/ml maar kregen mannen met een PSA tussen de 2,5 en 4 ng/ml een rectaal toucher en bij afwijkingen daarbij alsnog een biopsie. In 6 van de 8 landen was het screeningsinterval 4 jaar, maar in Zweden 2 jaar en in Belgie 7 jaar.

Tabel 1: Percentages "positieve PSA's" in Nederland, Belgie. Zweden, Finland, Italie, Spanje en Zwitserland waren respectievelijk 22,3, 16,3, 18,5, 11,3, 11,1, 19,2 en 20,7. Waarom 2x zoveel positieve PSA's in Nederland als in Italie? Percentages gevonden prostaatkankertjes in de screeningsgroep respectievelijk 10, 8,4, 11,8, 7,8 , 3,9, 6,4 en 7,1. Kunnen de verschillen misschien toelicht worden? Sterfte aan prostaatkanker in de afzonderlijke landen? Niet in tabel 1, niet in een andere tabel, niet in de tekst, niet in de bijlagen. Waarom mogen we dit niet weten?

Wat voor een screening? Op z'n Rotterdams, op z'n Italiaans, of op z'n Fins? Met een Zweedse follow-up, een Belgische of een Spaanse? Net zoals bij prostaatkankertjes gevonden "outside screening protocol" uit het vorige stukje krijgen we geen analyse of toelichting wat je bij zulke grote nationale verschillen wel zou verwachten. De hele mik gaat zonder commentaar in de grote mixer maar de gehomogeniseerde 20 % resultaathap smaakt naar niets. Of in jargon: een meta-analyse van gepoolde data.

Dan komt Ricardo de werkkamer binnen en ploft op de bank. "Wat ik van mensen van jouw soort niet begrijp is dat jullie maar blijven praten, schrijven en discussieren terwijl ik met 1 bom onder Urologie Dijkzigt het hele zaakje zo kan beslissen." PSA Prostaatkankertjes: "Je weet dat ik niet van dit soort taal hou, allereerst vallen er dan onschuldige slachtoffers maar ten tweede zal ERSPC-Media.Org er dan met de Nationale Postcodeloterij Show voor zorgen dat het herbouwde Urologie Dijkzigt 2x zo groot wordt."

17 augustus 2009

Weggemoffeld


Aanvulling 22/8
Volledige tekst en bijlagen

Aanvulling 20/8
In Bijlage 5, tabel 1a, zie ik nu, wordt de frase "Outside Screening Protocol" niet gebruikt maar in plaats daarvan "Interval en Non Attender" Non attenders zijn mannen die screening weigerden maar bij wie in de periode tussen 2 screenings wel een prostaatkankertje werd gediagnostiseerd. Deze hadden we over het hoofd gezien. De 1755 zijn dus samengesteld uit een onbekend aantal mannen met een interval carcinoom, een onbekend aantal mannen met een afwijkend rectaal toucher tijdens screening, een onbekend aantal mannen met een "Positief PSA" maar een negatieve biopsie en een onbekend aantal Non Attenders.


In tabel 1 van de ERSPC publicatie in het New England Journal of Medicine staat dat 1755 van de 5990 gevonden tumoren in de screeningsgroep ontdekt werden "outside the screening protocol". Dit is bijna 30%. Je zou mogen verwachten dat bij een zo hoog percentage hieraan in de bespreking van de resultaten ruime aandacht besteed zou worden, maar hierover geen letter, zelfs niet in de bijlagen.

Outside the screening protocol (OSP) betekent dat huisartsen of andere artsen deze tumoren buiten de 4 jarige ERSPC controles op het spoor kwamen. Een deel van deze tumoren zullen intervaltumoren zijn geweest. Hieronder moet men tumoren verstaan die op het moment van screening niet aan het licht kwamen vanwege een PSA lager dan de afkapwaarde, maar die zo snel groeiden dat ze al symptomen gaven voor het moment van de volgende 4 jaarlijkse controle. Juist deze tumoren met korte verdubbelingstijden zou men vroeg willen onderscheppen, maar daarvoor is 4 jaarlijkse ERSPC-screening nu juist ongeschikt. Verder zullen er bij screening tumoren zijn gemist, niet omdat ze er niet waren, maar omdat binnen het ERSPC om efficiency-redenen bij een PSA kleiner dan 3 ng/ml geen rectaal toucher gedaan werd. Ook een deel van deze tumoren zal in de tussentijd door derden alsnog zijn vastgesteld.

Een ander deel van de OSP tumoren komt door een heel andere oorzaak bovendrijven. In de ERSPC werd in 75% van de biopsien vanwege een positieve PSA test geen tumor gevonden. Onder een "positief PSA" zoals de onderzoekers dit noemen, werd een PSA verstaan hoger dan de willekeurige (niet gedubbelcheckte) afkapwaarde van 3 ng/ml (in de meeste deelnemende centra, in sommige centra 4 ng/ml). 3 van de 4 mannen bleven dus zitten met een "positief PSA" maar geen aangetoonde tumor. De ERSPC-arts kon niet zeggen: "Gefeliciteerd, u heeft geen kanker", want een groot aantal tumortjes wordt door de blinde biopsie gemist (zie blinde biopsie hiernaast). Nader onderzoek naar een andere verklaring voor het verhoogde PSA, bijvoorbeeld prostatitis, laat staan behandeling hiervan, was er niet bij want dat stond niet in het protocol. Het enige dat de ERSPC-arts deze mannen te bieden had was een nieuw protocollair PSA na 4 jaar.

Het is goed voor te stellen dat een groot aantal mannen zich afgescheept voelde met deze afhandeling van hun "positieve PSA". Omdat ze van het ERSPC niet veel wijzer werden zullen velen naar hun huisarts zijn gegaan voor een antwoord op hun vragen. Parallel aan het officiele protocol ontstond zo een "PSA stress-circuit". In dit circuit zijn extra PSA's gedaan en bij stijgingen of om andere redenen biopsien waarbij tumortjes gevonden werden. Over het aantal PSA's en biopsieen via dit circuit weten we niets, wel dat dit circuit potentieel 3x zo groot is als het protocolcircuit en dat de daarin gevonden tumortjes deel uitmaken van de 1755 die opdoken in de nationale kankerregistraties.

10 augustus 2009

Fijne landgenoot


Opening van 1 van de hoofdpunten van het NOS journaal van 18 maart:"Screening op prostaatkanker vermindert de sterfte aan die ziekte met ruim een kwart. Dat blijkt uit een groot europees onderzoek onder leiding van een Nederlander" Uit de intonatie van de stem van de nieuwslezer klinkt iets van nationale trots. Even later komt onderzoeksleider Fritz Schröder aan het woord: "We zijn erg blij dat we voor het eerst hebben kunnen aantonen dat een eenvoudige bloedtest kan leiden tot een daling van de sterfte aan prostaatkanker."

Ruim een kwart minder sterfte aan prostaatkanker? Dat is spectaculair nieuws! Klopt het wat de nieuwslezer zegt? Op de NOS radio horen we Fritz Schröder (FS) diezelfde dag 2x 25% zeggen, hoewel hij zich de 2e keer moet herstellen van een verspreking waarbij hij eerst 20% noemt. De sukkeltjes van de NOS nemen de 25% kritiekloos over en openen het onderwerp ermee in het NOS journaal. Maar klopt het wat FS beweert?

In de screeningsgroep stierven 214 van de 78290 deelnemende mannen (0,29%) aan prostaatkanker, in de controlegroep 326 van de 89353 mannen (0,36%). Als de nieuwslezer had gezegd "Screening op prostaatkanker verlaagt de sterfte aan die ziekte van 0,36% naar 0,29%" dan was het nieuws wat minder spectaculair geweest. Weliswaar is dit een sterftevermindering van 20% (100-29/36) maar om met dit percentage te scoren bij een algemeen publiek zonder het noemen van absolute getallen, dwz 7 sterfgevallen minder per 10000 man, is volksverlakkerij. FS doet er bovendien nog 5% bij door rekenkundig te compenseren voor de 18% mannen die geen PSA wilden (in zijn vocabulaire "noncompliance"). Dit is wishful thinking, de werkelijkheid is nu eenmaal dat 18% van de genodigden weigerde mee te doen. Of wil FS z'n landgenoten soms gedwongen laten screenen?

Als bonus kregen we dan nog een rammelend rekensommetje. Bij 2500 sterfgevallen aan prostaatkanker per jaar worden bij een 25% sterftedaling door screening 625 levens gered (FS in audiofragment, NOS met powerpoint). Dit moet allereerst teruggebracht worden naar 500 (20%). Verder ging het in de ERSPC publikatie om mannen tussen de 55 en 70 jaar. De 20% kan niet zomaar op alle mannen losgelaten worden want mannen jonger dan 55 of ouder dan 70 werden niet gescreend. Het aantal geredde levens zal daarom stukken minder dan 500 zijn. Daartegenover staat een veelvoud van gehandicapte levens door behandeling (impotentie, incontinentie, stricturen). Wel praatjes over eenvoudige bloedtests, maar niets over letselschade. We wachten nog steeds op de zg ERSPC Quality of Life Study, die telkens weer uitgesteld wordt.

Op 18 maart tot 17.00 was nog niets bekend over de ERSPC publicatie, ook niet onder urologen of in de rest van de medische wereld. Precies op dat tijdstip verscheen de publicatie in de online versie van het New England Medical Journal en startte FS z'n presentatie op een groot urologen congres in Stockholm. Een uur later kwam de NOS al met een uitgebreide reportage met vooraf opgenomen materiaal. Een ongeevenaard succes voor ERSPC-Media-org maar tevens een dieptepunt in publieksvoorlichting.

03 augustus 2009

Gaan we dat pikken? 3
Laatste keer

Het was 4 uur. Ilse legde de telefoon van de haak. De verhoudingen binnen de Maatschap waren al slecht, na de geluidsopname was het absolute dieptepunt bereikt daar kon een gesprek weinig aan veranderen. Om overeind te blijven ging het er nu om het initiatief te nemen en te houden.

Het was tien over vier. Nu ging de semafoon. Ilse liet het ding 5 x afgaan. "Ik dacht dat we om 4 uur een afspraak hadden" "Sorry, ik heb een patient aan de telefoon. Als ik klaar ben kom ik, maar het kan nog wel even duren. Tot straks."

Ilse dacht na. Hoe realistisch was het te verwachten dat ze een experiment non-invasieve diagnostiek zou mogen uitvoeren na een presentatie hierover aan de NVU (niet ..., maar ...)? Totaal onrealistisch. De enige manier om dit experiment op wetenschappelijke wijze uit te voeren zou een serie moeten zijn met een groep patienten met PSADT's van minimaal 4 gedubbelcheckte PSA's over 8 maanden en tevens een positieve blinde biopsie. Al deze patienten ondergaan vervolgens een RP en dan wordt gekeken of en in hoeverre PSADT's van resp <2 href="http://psaprostaatkanker.blogspot.com/2009/06/out-of-box-16-diagostisch-schema-hier.html">diagnostische work-up staat in grote lijnen maar de onderbouwing moest preciezer verwoord worden. Er moet nog een prostatitis element in verwerkt worden, want je kan natuurlijk niet hebben dat prostatitis met IHT behandeld wordt. Een kuur van 3-4 weken antibiotica kan een sterk PSA verlagend effect hebben, hier en hier, en moeten nog een plaats krijgen in de diagnostische work up. Wat je ook van.... wil zeggen, ze zullen de presentatie in ieder geval zeer kritisch beoordelen. En dat is precies de bedoeling. De kritiek kan ik dan verwerken in het definitieve onderzoeksvoorstel. Dan weer een presentatie, weer aanpassingen en dan als alles meezit de drag met Drs Goedkeuring. Way too long. 2 rondjes ... is het maximum. Zou Soerabaya een optie zijn? Of Tokio? Toen ging de telefoon. Het was Professor Eugene Speerpunt...

NB
Dit was voorlopig de laatste "Gaan we dat pikken?". Ik ga het in de komende stukjes eerst over de ERSPC hebben. Later vat ik de draad weer op. Is inmiddels gebeurd, ga hierheen